Năm 1755, Newton nhận làm công việc khảo sát thủy triều tại cảng Liverpool, và bắt đầu học Hi văn, tiếng Hebrew và tiếng Aram (Syriac), và được nhiều người biết tiếng trong cương vị một truyền đạo tình nguyện. Trong thời gian này, Newton có cơ hội gặp George Whitefield, nhà thuyết giáo có nhiều ảnh hưởng trong Phong trào Giám Lý, và John Wesley, nhà sáng lập phong trào này.

Đến năm 1764, Newton được Lord Dartmouth tiến cử với Giám mục thành Chester và được cử đến quản nhiệm giáo xứ Olney, Buckinghamshire. Ngày 29 tháng 4 năm 1764, Newton nhận chức chấp sự (phó tế), và được phong chức mục sư vào ngày 17 tháng 6 trong năm. Trong mười sáu năm sống tại Olney, Newton hoạt động tích cực chăm sóc người nghèo và thiết lập mối quan hệ tốt với những mục sư thuộc các giáo phái khác nhau. Ông cũng nổi tiếng với khả năng thuyết giảng, thu hút nhiều người tìm đến nghe ông thuyết giáo đến nỗi nhà thờ phải mở rộng lễ đường cho đủ chỗ ngồi.

Năm 1772, khi Thomas Scott đến đảm nhận chức vụ quản nhiệm cho hai giáo xứ kế cận, Stoke Goldington và Weston Underwood, Newton đã giúp thay đổi quan điểm của Scott từ việc nhìn xem mục sư chỉ là một chức nghiệp bình thường đến những trải nghiệm tâm linh biến Scott trở thành một Cơ Đốc nhân chân chính với nhận thức đầy đủ về ơn gọi, những điều này được Scott thuật lại trong quyển hồi ký "The Force Of Truth" (năm 1779). Về sau, Thomas Scott trở nên nhà luận giải Kinh Thánh có nhiều ảnh hưởng và là người đồng sáng lập Hội Truyền giáo Hội thánh. Năm 1779, Newton được mời đến quản nhiệm Nhà thờ St Mary Woolnoth, đường Lombard, Luân Đôn, và ở tại đây cho đến khi từ trần. Là một trong hai nhà thuyết giáo theo khuynh hướng Tin Lành trong thành phố, chẳng bao lâu Newton trở nên một tên tuổi được yêu thích trong cộng đồng Tin Lành đang phát triển ở đây. Ông là người kiên trung ủng hộ nhóm Tin Lành trong Giáo hội Anh, và duy trì mối quan hệ thân hữu với các mục sư không thuộc quốc giáo.

Nhiều người tìm gặp Newton để xin ông tư vấn về các vấn đề liên quan đến đức tin và đời sống tâm linh, trong đó có nhà từ thiện Hannah More, và một nghị sĩ trẻ tuổi, William Wilberforce, mới vừa trải qua một cuộc khủng hoảng tâm linh, đến với đức tin Cơ Đốc, và đang tính đến việc từ bỏ sự nghiệp chính trị. Song, sau khi nghe lời khuyên của Newton và William Pitt, Wilberforce quyết định ở lại và sử dụng chính trường để thể hiện các giá trị Cơ Đốc với "bầu nhiệt huyết và lòng chính trực". Trong suốt hai mươi năm, Wilberforce kiên trì theo đuổi và thành công trong nỗ lực vận động Quốc hội Anh thông qua dự luật bãi nô trên toàn lãnh thổ Đế chế Anh.